Паклитаксел-Тева

Описание

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый неводный вязкий раствор.

Состав

В состав 1 мл концентрата входит  

Активное вещество: Паклитаксел - 6 мг

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинилолеат — 527 мг; лимонная кислота безводная — 2 мг; этанол абсолютный — 396 мг (до 0,933 г, что эквивалентно 1 мл).

Форма выпуска

Во флаконах из бесцветного стекла, укупоренных фторрезинофвой или бутилрезиновой пробкой с тефлоновым покрытием под алюминиевой обкаткой с пластиковой крышкой или защитным колпачком, с контролем первого вскрытия. По 1 флакону в защитном контурном вкладыше помещают в картонную коробку.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия 

Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что нарушает нормальный процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных «звезд» микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 ч. При инфузии в течение 3 ч фармакокинетика с повышением дозы приобретала нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м² ) С_max и AUC_0-∞ повышались на 75 и 81% соответственно.

Распределение 

После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Средний V_d составляет от 198 до 688 л/м2.

Фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались на 75% и 81% соответственно.

При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Связывание с белками составляет в среднем 89%.

Метаболизм 

В исследованиях in vitro было показано, что паклитаксел метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C8 с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел и с участием изофермента CYP3A4 с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел.  

Выведение 

T_1/2 и общий клиренс паклитаксела вариабельны, зависят от дозы и длительности введения и составляют 13-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2 соответственно

От 1.3% до 12,6 % введенной дозы (15-275 мг/м2 в виде 1-, 6- или 24-часовой инфузии) препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Фармакокинетика у особых групп пациентов:

— Влияние нарушения функции почек на метаболизм паклитаксела не исследовалось.

— Диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма

Показания к применению

— Рак яичников: терапия 1-й линии (в комбинации с цисплатином) у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии и терапия 2-й линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

— Рак молочной железы: адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения; терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда; терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.

— Саркома Капоши у больных СПИДом: терапия 2-й линии.

Противопоказания

— исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

— исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;

— сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, при инфаркте миокарда (в анамнезе), при аритмии

Применение при беременности и лактации

Препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром

Аллергические реакции: очень часто - незначительные проявления, в основном в виде ощущения жара ("приливов"), кожной сыпи; иногда - выраженные реакции повышенной чувствительности (снижение АД, ангионевротический отек, тахикардия, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница), боли в спине, озноб; редко - анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом); очень редко - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия; редко - двигательная невропатия (слабость конечностей); очень редко - вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. 

Со стороны сосудов и сердечно-сосудистой системы: очень часто - изменения на ЭКГ, снижение АД; часто - брадикардия; иногда - кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV - блокада и обморок, инфаркт миокарда, повышение АД, тромбоз, тромбофлефит; очень редко - мерцание предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко - кашель. Отмечено более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны пищеварительной системы:  очень часто - тошнота, рвота, диарея, мукозит; часто - значительное повышение уровня АСТ, ЩФ; иногда - значительное повышение уровня билирубина; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, гепатонекроз с летальным исходом, печеночная энцефалопатия с летальным исходом. 

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; редко - зуд, сыпь, эритема, фиброз, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия. 

Со стороны мочевыделительной системы: у больных с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Прочие: анорексия, спутанность сознания, астения и общее недомогание.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20%, за счет чего более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина.

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ [ди-(2-этилгексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Способ применения и дозы

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов. Рекомендуемый режим премедикации - 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь, приблизительно, за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-Тева, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел-Тева.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Паклитаксел-Тева вводится в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 175 мг/м2 или 135 мг/м2 соответственно, с интервалом между введениями 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы). Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-Тева для лечения саркомы Капоши у больных СПИД составляет 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

Введение препарата Паклитаксел-Тева не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл крови. Больным, у которых после введения Паклитаксела-Тева наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов < 500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени), или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-Тева следует снизить на 20%.

Передозировка

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.

Особые указания

Лечение препаратом Паклитаксел-Тева должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Паклитаксел-Тева используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-Тева, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (в т.ч. до начала лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг. Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел-Тева и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Паклитаксел-Тева является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

После разведения концентрата физико-химическая стабильность препарата сохраняется в течение 96 ч при температуре ниже 25°С.

После разведения раствор нельзя замораживать.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия отпуска

По рецепту врача

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. 

Срок годности

2 года.